获诺奖垂青的微小RNA：堪称疾病“开关”，以基因调控攻克顽疾

　　几乎所有人类疾病的发生都与基因功能调控有关。“microRNA不但能够解释人类发育、稳态和疾病的机理，同时，也能给治疗提供潜在的多样高效的手段。”

　　“目前，包括siRNA（小干扰核糖核酸）、microRNA（微小核糖核酸）等小核酸药物的重要研发方向，其实是药物背后的递送载体，这样才能真正让药物在对应的器官中发挥作用。”作为国内最早进行mRNA药物和相关药物递送系统研发的团队成员，复旦大学基础医学院教授、星核迪赛CSO占昌友告诉第一财经，团队研发的LNP（脂质纳米颗粒）药物递送系统，不排除也会运用在将来microRNA的基础或临床研究中。

　　“由我们团队独立自主开发的全技术链整合的小核酸药物研发平台已经进入快速产出阶段，已经支持5款siRNA类小核酸药物进入临床阶段。抗乙肝小核酸药物RBD1016、针对抗凝血因子XI的抗血栓小核酸药物RBD4059均已进入了2期临床阶段。”瑞博生物是一家位于江苏昆山小核酸产业园的“明星”药企，提及团队在siRNA药物研发上的进展，董事长兼CEO梁子才如是说。

　　10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们对于“microRNA及其在转录后基因调控中的作用”的发现，而这一发现对于促进克服人类疾病有重大意义。

　　上海大学医学院研究员高正良对第一财经表示，几乎所有人类疾病的发生都与基因功能调控有关。“microRNA不但能够解释人类发育、稳态和疾病的机理，同时，也能给治疗提供潜在的多样高效的手段”。

　　上述两家药企已经投身于siRNA药物及相关递送系统研发多年。多位生物学、药学领域人士认为，siRNA和microRNA在成药原理等方面有不少重叠之处，siRNA通常认为是外源人工合成，而microRNA则是模拟了内源物质。从理论上来讲，只要siRNA能够成药，microRNA也可以成药。

　　microRNA尚无成药

　　microRNA，指的是一类长度约20个碱基的小RNA，它对基因调控起到至关重要的作用，如果基因调节出错，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫性疾病等严重疾病。

　　由于上述siRNA、microRNA的长度都不超过50NT（碱基），因此也叫做小核酸药物。

　　高正良告诉第一财经，人类遗传信息从基因变成可以执行功能的蛋白质需要经历几个步骤，包括从DNA（脱氧核糖核酸）到mRNA（信使核糖核酸）的“转录”，“转录”后对于仍未成熟的mRNA的各种“修饰”、“拼接”，以及转变成蛋白质的“翻译”等。microRNA的核心作用，正是可以对转录后的mRNA进行调控，包括调控mRNA翻译效率、降解与稳定性情况等；当然microRNA还可以通过其他方式比如调控转录来发挥功能。

　　目前，已知人类基因组编码至少有1600余种microRNA。对microRNA的发现及作用与机理的深入研究，大大丰富了我们对于基因调控及生物体发育与功能稳态的认知。

　　因此，只要能够改变基因的功能，或者对基因进行调控，就可能潜在地影响个体稳态与疾病，而microRNA可以通过对关键基因的调控参与其中，是一个非常“广谱”的现象。

　　随着研究的不断深入，微小RNA在肿瘤发生发展过程中的重要作用也不断被揭示出来，肿瘤细胞十大特征的维持，均有微小RNA参与。

　　早在2006年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了发现“RNA干扰现象”的科学家。目前全球已有超过6款siRNA药物获批上市。比如，2023年上市的Nedosiran（Rivfloza？）由诺和诺德所研发，被用来治疗原发性高草酸尿症；而2020年上市的Inclisiran（Leqvio？）由Alnylam（奥尼兰姆）开发，这是我国目前批准的唯一一款siRNA药物，被用来治疗高胆固醇血症。

　　那么，siRNA前期的药物研发经验对于microRNA成药有哪些借鉴？

　　复旦大学特聘教授、上海公共卫生临床中心研究员徐建青告诉记者，siRNA和microRNA的共同点在于它们都是在RNA水平上的调控。不同之处在于，由于我们对siRNA的内在作用机制有了足够理解，因此siRNA较多地应用在干扰基因的沉默表达，并且还可以设计针对不同的靶点干扰；但microRNA已知的作用仅是对于mRNA链条中“3’端’”的调控。

　　徐建青也表示，由于microRNA是一种内在的调控机制，链条较短、调控幅度较小，因此microRNA的调控主要靠积累，也就是需要在同一条信号通路上实现所有链条的调控，才会体现有效性，“在后续人类将microRNA的作用机制解析清楚后，microRNA一定会有成药的可能。但是由于其结构稳定、组织表达的分子较小且都可以泄露到血液中，因此现阶段microRNA作为疾病诊断试剂比较合适”。

　　正因如此，目前还没有基于microRNA开发的药物，仅仅是用作肝癌的诊断。

　　面临哪些挑战？

　　从整体小核酸药物领域来看，小核酸药物包括ASO（反义寡核苷酸）、siRNA、sgRNA（小向导RNA）、aptamer（适配体）、microRNA等；自2016年开始，获批上市的小核酸药物数量共有15款，且类别主要集中在前两者。

　　另有数据显示，2022年全球12款在售小核酸药物的销售额高达37亿美元，预计到2025年小核酸药物销售额将突破100亿美元。在适应证上，小核酸药物的适应证也从单基因罕见病逐步扩展到慢性疾病。

　　siRNA、microRNA等小核酸药物有哪些研发难点？有药学专家称，目前，小核酸药物的研发难点主要包括：干扰过程的稳定性较差、越小的分子越容易“逃逸”、体内递送的精准度不够等。

　　徐建青告诉记者，无论是microRNA用作诊断，还是siRNA用作药物，其本质上的难点还是要解决“递送”问题。上述提及的LNP是目前应用较广泛的递送系统，但其实还有AVV（人造病毒载体）、逆转录病毒载体等，后两者的效率均高于LNP，但AVV会在后续受到人体免疫系统的排斥。

　　“未来，对于免疫原性极低的有机材料的改进，或许会成为microRNA、siRNA等药物递送系统的重要选择。”徐建青说，microRNA的成药研发，关键在于对于疾病本身的研究，“如果一整个链条的microRNA能够决定一种疾病，那么microRNA成药的可能性会很大”。

　　多位受访人士告诉记者，随着microRNA功能与设计相关基础研究和应用基础研究的进一步深入，未来会有更多企业参与或涉足microRNA相关药物的研发。那么，关注小核酸药物市场表现的投资人如何评价？

　　“在microRNA领域，研究者的探索还处于非常早期阶段，我们所看到的应用在人体层面的数据也较少，因此，microRNA相关药物会不会产生‘逆转录’从而影响到正常基因的翻译和表达，以及安全性究竟如何现在尚不可知。” 复健资本联席CEO、新药基金总经理崔志平告诉记者，在此之前，研究者还需要弄清楚到底哪些疾病是由于microRNA的增加或减少造成的。

　　崔志平称，新的技术一旦爆发出来会解决许多其他药物无法解决的疾病，但安全性是考虑的第一要素，诸如环状mRNA、线性mRNA等均是当前关注的重点。

　　“对于microRNA，可以作为生物标志物来进行研发，这在一些疾病的早诊方面可以发挥优势。而对于siRNA，未来一方面可以针对性地开发一些肝外靶向的递送技术，另一方面则是要开发一些新的靶点药物。目前药企对于靶点的选择仍然高度类似。”一位药学领域投资人告诉记者。